不明原因性习惯性流产的免疫治疗

　　习惯性流产是妇产科常见的并发症，这类患者经历多次的妊娠和多次流产，部分患者发生流产次数甚至高达7-8次，不但给患者本人身心带来极大痛苦，而且由此可能导致家庭的不和与婚姻的破裂，困此探寻其病因，寻找合适、有效的治疗方法具有非常重要的意义。

　　病因

　　一、 遗传基因的缺陷 多见于染色体数目异常和结构异常。数目异常有单体形、三体形，例如21-三体，47 XXX，47 XXY；还有多倍体，例如69，92条染色体等。结构上的异常常出现染色体的断裂、倒置、缺失和易位等。由于染色体引起的流产常为早期自然流产。

　　二、环境因素 环境因素影响生殖功能的事实，已被医务界认为，不仅引起妇女的月经失调，内分泌系统功能异常，而且严重者可使生殖细胞的基因损坏，使妇女受孕后发生流产、死胎、早产、胎儿畸形或胎儿以及新生儿恶性肿瘤。

　　1、 化学因素
　　化学因素中主要有镉，从动物实验中发现镉能使后代前肢畸形，当妇女的职业接触镉时，所生的婴儿体重低下。还有有机汞可导致胎儿产生毒性反应及影响胎儿大脑发育。因为这种物质容量聚集在胎儿中枢神经系统，故对胎儿的大脑发育有一定的影响。还有铅、麻醉气体（一氧化碳）、砷、苯、甲醛、过量酒精等都可影响胎儿发育及流产。除此以外还有吸烟，它不仅对自身可诱发恶性肿瘤及心血管疾患，而且影响后代，特别是孕妇吸烟嗜好者，不但引起IUGR，而且也可致胎儿畸形和流产。

　　2、 物理因素

　　放射线（X-线），对胎儿危害最大，在不同的孕周接触则对胎儿的影响亦有不同。研究报道，孕4-11周，接触X—线剂量为2.5/GY时，则可导致胎儿发生中枢神经系统畸形；孕12-19周时，可发生新生儿智力迟钝。即使放射诊断，也可能增加下一代发生白血病的危险。由此提醒大家孕期尽量不要接触X-线，包括一些疾病的诊断，如产科骨盆拍片等。

　　其次还有噪音与震动也可引起流产。

　　现在很多年青人在孕前需做的“三戒”即戒烟、戒酒、戒电脑的孕前三步曲，这种说法也不完全对。戒烟、戒酒是应该的，但对戒电脑说法不一。在1979年，美国加拿大有媒体报道在妊娠前三个月操作电脑每周超过20个小时，流产的危险性高于非电脑操作者，但未发现电脑操作女工的后代有出生缺陷增加迹象。但近期据北大生育健康研究忽十年调查结果显示，电脑辐射不伤胎儿，本调查是从1991年开始在全国范围对2000万例孕期至7岁的儿童进行跟踪调查，到目前为止专家们尚未发现，准爸爸、准妈妈使用电脑会对宝宝发育有什么不良影响，他们认为电脑的电磁辐射量非常小，对人体包括孕妇在内都是安全的，对精子、卵子、受精卵、胚胎、胎儿也是安全的。现实生活中，个别电脑操作人员发生流产或出生畸形胎儿是偶像现象，不能就此就给电脑定罪。国内外专家至今也未拿出电脑会影响胎儿的科学证据。

　　三、母体因素
　　1、 母体患有全身性疾病 如严重贫血、心衰、高血压等。
　　2、 生殖器疾病：单角子宫、双子宫、纵隔子宫以及宫颈口松弛等。
　　3、内分泌因素 如黄体功能不健，常常影响孕卵的种植或早期流产。其次还有胎盘分泌功能不足，主要表现为在早孕时孕妇血中的β-HCG、HPL、孕酮、雌酮等激素数值下降，5%的妊娠将发生流产。

　　黄体功能不足者通过BBT观察，其次还可测血中孕酮水平，对不足者则给予黄体酮以治疗可得到满意效果。保胎时则用黄体酮，因为黄体酮是天然性的孕激素，对胎儿无明显影响。不要用安宫黄体酮，因为它为合成孕激素，孕期使用可使女胎男性化。对胎盘分泌不足者，受孕后尽早使用HCG进行治疗。

　　四、男方的菌精症
　　过去很少有人注意到这点，近年来研究发现，无症状的菌精症（asymptomatic bateriospermia）也可导致流产。10%-15%的男性生殖道内存在着无症状感染，即精液中含有一定量的细菌，这种感染可影响受孕的妇女，使胚胎流产。活动的精子可传送细菌，干扰精卵结合和组成。细菌种类有类链球菌、白色葡萄球菌、大肠杆菌及厌氧性细菌等。一般经过精液细菌培养可以诊断，并给予10-14天的治疗，为阴性者可以受孕。

　　五、TORCH感染 TORCH是造成胎儿垂直感染的一组病原体，特别是弓形体、巨细胞病毒、风疹病毒对胎儿危害甚大，不但造成流产，还对胎儿造成畸形。

　　六、免疫因素 随道生殖免疫学的发展，近代生殖免疫研究表明，复发性和习惯性流产除了以上所谈及的因素外，约有50%-60与免疫有关，其中约有1/3与自身抗体，特别是抗心磷脂抗体有关。另外2/3是原因不明性流产，占习惯性流产的40%-70%。被认为这种可能是母胎双方免疫不相适应，引起母体对胚胎的排斥而致流产。

　　什么是母方免疫不适应？学说较多。
　　
　　1、母体体内缺乏一种保护胎儿的抗体——封闭抗体，由于缺乏这种抗体，怀孕后母体对胚胎不能保护而遭排斥，导致流产。
　　2、可能与夫妇间HLA相容性增大有关。有人研究，如果夫妇间含有相同HLA位点在2-3个以上，母体对胎儿抗原处理低识别的状态，也就是辩论不清，将胎儿作为异体而被排斥。我们在1988年到1991年对不明原因性习惯性流产夫妇进行HLA位点测定，也支持以上观点。
　　3、推测可能与HLA某个位点有关，这个位点可能和某个流产有关的隐性致死基因连锁，使基因间存在连锁不平衡等，也导致流产。然而，不管原因如何，目前最有利的佐证还是主动免疫，可使妊娠获得成功。

　　诊断与治疗
　　1、 遗传基因缺陷：无特殊治疗，孕后监测。
　　2、 生殖器官畸形；如子宫纵隔、宫腔镜治疗；宫颈机能不全，颈管环扎术等。
　　3、 内分泌异常；如黄体功能不健，BBT观察，黄体酮治疗（需要天然性黄体酮注射液，禁用合成的天然环体酮，以避免女胎男性化）。胎盘分泌激素不足者，使用HCG注射。
　　4、 其它：菌精症者，精液培养，有菌者，给予10-14天的治疗。TORCH感染者，根据不同病毒，给予不同的治疗。
　　5、 免疫治疗
　　不明原因性习惯性流产的免疫治疗
　　主要为主动和被动免疫治疗。理论依据为：用细免疫刺激患者，产生对再次受孕的胚胎有免疫保护作用的封闭抗体，使妊娠成功。

　　免疫治疗的发展：
　　20世纪80年代初：首先由国外学者Beer及Taylor在1981年创建。
　　具体方法：输入供者的全血或白细胞，刺激母体产生抗体，促使妊娠的维持，此法治疗多例RSA获得成功。

　　缺点：用血量大（约200ml），不便开展；对供者的血型要求严格，必须是和受者血型相同方可使用；全血输入后有较多的孕妇产生过敏反应。

　　20世纪90年代初：国际上主要采用供者或配偶白细胞免疫疗法及静脉大剂量免疫球蛋白疗法。前者对孕早期流产即原发生流产有效；后者主要对孕中、晚期宫内胎儿死亡即继发性流产有效。这两种免疫治疗的目的均是增加RSA患者体内封闭抗体水平，前者通过主动免疫刺激患者主动产生有利于胎儿胎盘单位存活的封闭抗体；后者则主要通过被动免疫提供给患者封闭抗体，使随后发生的妊娠得以成功。

　　同期我国学者已就此方面进行了较多的研究，开展多种形式的治疗。我们从1988年以来，对上述经典的方法进行了不断改进，目前我们采用丈夫少量淋巴细胞给妻子皮内注射治疗，取得了满意效果，并且简化了操作，有效的避免了母亲对输入的红细胞或血小板等抗原致敏感的危险，减少了并发症。同时，我们对无效者，加用HCG联合治疗，两者协同效果更加。

　　方法：
　　1、 主动免疫疗法
　　抽取丈夫的外周血20ml，再用淋巴细胞分离液以及Hanks液进行细胞分离及洗涤，稀释淋巴细胞至0.8ml左右（约3×107或1×108个丈夫淋巴细胞），在妻子前臂做放射状皮下注射，孕前2-3疗程，检查微淋巴毒试验阳性者即可妊娠。孕后再治疗2个疗程即可。此法获得妊娠成功率达67.31%，特别是对夫妇HLA抗原相容性增大的治疗妊娠成功率高达70.07%。

　　此外，免疫原还可采用无关个体的淋巴细胞、白细胞浓缩液、全血及胎盘滋养层制剂等。

　　2、 被动免疫疗法
　　采用静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin IVIG）。文献报道的方法主要有：
　　a、于准备怀孕的2周内给予IVIG 200mg/kg，确定妊娠后同样剂量一月一次，直至妊娠26-30w。
　　b、从妊娠第五周起，首次给予IVIG 400mg/kg，以后每三周重复300mg/kg，加5%葡萄糖液500ml，以每分钟1-5ml静脉输注，直至妊娠第24周为止。