卵巢肿瘤与遗传

　　遗传性倾向在一小部分上皮性卵巢癌的发生中是一个重要的因素，因而人们已经注意到了卵巢肿瘤病因学中遗传因素的作用。估计约10%一15%的卵巢恶性肿瘤以家族聚集的形式发生，其中仅有5%符合显性遗传性传递模式。遗传性卵巢恶性肿瘤中常见的类型依次为：伴发于乳腺一卵巢癌综合征、遗传型非息肉性结肠直肠癌综合征(I~ynch综合征)Ⅱ型、以及特定部位的遗传型卵巢癌综合征中的卵巢癌。这三类易患卵巢癌的家族成员中卵巢癌的发病年龄较普通人群早，确诊时平均年龄分别为49、35和52岁;所患遗传性卵巢癌的组织学类型和普通的卵巢癌相似，以中、高度分化的浆液性乳头状囊腺瘤多见。较少见的为遗传性胃肠道息肉病伴粘膜皮肤色素沉着症(Peutz.Jeghers综合征)中的卵巢颗粒一卵泡膜细胞瘤和多发性痣样基底细胞癌综合征中的卵巢纤维瘤和囊肿。与卵巢上皮性肿瘤相比，遗传性卵巢生殖细胞肿瘤很少见，但已发现遗传性性腺发育不良症患者中生殖细胞瘤的发病率相对较高。患卵巢癌高危险性是根据系谱分析确定的，妇女的I级亲属中有患遗传性卵巢癌或其他相关的癌(如遗传性乳腺一卵巢癌综合征中的乳腺癌)，则其后代有异常基因型的危险性为50%。有人主张对有子女、估计的遗传性卵巢癌危险性高达50%的妇女可行预防性卵巢切除术，但术后仍有发生来源于盆腔原肠上皮的卵巢外浆液性乳头状癌的可能性。

　　一、肿瘤的细胞遗传学

　　卵巢肿瘤染色体数目和结构的异常在估价预后方面有参考价值，正常核型组存活率高于异常核型组，复杂的异常核型组存活率明显低于正常核型组和简单的异常核型组。

　　(一)染色体数目异常 良性卵巢肿瘤的染色体改变不显著，最常见的是12三体。

　　恶性卵巢肿瘤染色体的数目改变可归为两类，即近二倍体和高异倍体，其中以近二倍体肿瘤的预后较好。

　　(二)染色体结构异常恶性卵巢肿瘤染色体结构的改变比较复杂，主要集中在l、2、3、6、7、9、11、14、17号染色体上，其中1、3、6号染色体的异常颇为常见，以缺失和重排为主，断裂点位于1

　　p3—4、lp36、3p14～21、6q15～21。其他较常见的重排发生于7p、。10q、llp、。14q和19q。2、4和5号染色体的异常却不多.Eo交界性囊腺癌10号染色体三体可能是染色体早期的特异性变化。

　　(三)标记染色体对肿瘤特异性标记染色体的研究发现，染色体重排中见到的断裂点与罕见和常见脆性部位位置高度一致，并且以非随机染色体异常为特征。这些频发断裂点部位的基因中，许多是肿瘤形成过程中起着重要作用的细胞癌基因。卵巢恶性肿瘤比较重要的标记染色体是等臂染色体i(1q)、i(4p)、i(5p)、i(6p)和i(12p)。

　　(四)核仁区银染tAg+stainability of nucleo-lus organizex‘reglons，Ag+NORs J

　　在正常染色体中只有D组和G组的染色体有核仁形成区，并能显示银染颗粒。若银染颗粒出现在不正常区域，则表示有染色体易位。故在卵巢腺癌中发现的12号染色体上核仁组成中心区域的银染是异常的。

　　二、卵巢肿瘤的分子遗传学

　　卵巢癌最显著的特征是它的自主性生长能力，癌细胞能够不受体内生长调节系统的控制而持续增殖。和其他肿瘤一样，卵巢癌的形成过程中也涉及到两类基因，即癌基因和抑癌基因。

　　(一)癌基因人类肿瘤相关的癌基因有很多种类型，与卵巢癌有关的常见的癌基因有生长因子族、上皮生长因子受体族、ras族和核蛋白族等四大类。

　　1.生长因子族 自1983年发现sis基因和血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)B链同源后，编码生长因子的基因也就划归癌基因范围。许多不同种类的肿瘤细胞都能分泌生长因子。表皮生长因子(epidermal growth factor。，EGF)是一种多肽类生长因子，其编码基因位于人4号染色体长臂q26—28带上。在大多数肿瘤中EGF表现为促生长效应：①EGF能诱导正常细胞出现转化，在正常细胞中加入EGF能出现与癌转化有关的某些反应;②加强某些化学致癌物的致癌能力;③抑制机体的免疫功能;④EGF对肿瘤细胞的生长有明显的促进作用。在卵巢癌中也不会例外。

　　2.上皮生长因子受体族虽然卵巢癌中绝大多数酪氨酸激酶的作用仍未明了，但卵巢癌组织中表皮生长因子受体(epidermal

　　growth factor recep-tor，EGFR)和人表皮生长因子受体-2(human epi—dermal growth factor receptor。-2，HER一2/neu)的表达是肯定的。

　　EGFR(又称c.erbB-1)基因定位于人类染色体的7p13一q22上，EGFR存在于第一肽生长因子受体中。在正常卵巢癌组织中，无论是皮质还是髓质，EGFR总是能见到的。而在晚期卵巢癌中仅有77%病例能见到EGFR;并且EGF’R阴性的卵巢癌患者的存活率明显好于EGFR阳性患者，EGF’R最高的卵巢癌患者预后最差。

　　HER-2/neu(又称c-erbB_2)基因位于染色体17q，其编码的是一种细胞表面的糖蛋白，结构与EGFR相似。有研究表明，HER-2/neu过度表达直接参与了转化的发生和发展，而不是一种伴随现象，并与肿瘤的侵袭性、细胞固有的增殖能力的增强、以及对抗宿主的防御因素如肿瘤坏死因子等有关联。卵巢癌中HER-2/neu基因扩增或过度表达约为20%～70.4%，其扩增或过度表达与肿瘤的进展和患者的预后明显相关，扩增程度越高，预后越差，提示其可作为一项预后标志。正常卵巢上皮中可见轻、中度HER-,2/neu基因表达;73例Ⅲ/Ⅳ期上皮性卵巢癌中50例类似正常卵巢上皮的基因表达，其余23例则呈过度表达;HER-2/neu基因过度表达者平均存活时间(16个月)明显短于正常表达者。另外，12例卵巢癌患者中，无论HER.2/neu基因表达水平如何，来源于同一个病人的原发肿瘤、转移肿瘤、初次或二探手术标本的HER.2/neu蛋白免疫组化染色强度保持恒定，提示对于某一个病人只要取任何一个部位的肿瘤组织做免疫组化染色就足以了解整个情况。卵巢癌患者中HER_2/neu基因过度表达率为21.7%，其中晚期癌为29.2%，早期癌为5.9%;过度表达者平均存活时间(60周)明显短于表达阴性者(123周);晚期癌患者中HER一2/neu基因过度表达者平均存活时间(60周)明显短于表达阴性者(93周)。已经证实，9%～32.5%的卵巢癌病人血清中有高水平的.HER-2/neu蛋白，并且血清HER一2/neu蛋白水平与肿瘤组织中HER.2/neu表达水平呈明显的正相关(Felip 1995)。