乳腺癌治疗基本原则和最新动向

　　一、外科手术

　　手术切除是乳腺癌主要的治疗手段，目前治疗模式发生改变，手术范围逐渐缩小。因为早期乳癌患者保留乳房的区段切除术后患者形体良好，目前的放疗设备及技术，足以使保留的乳房得到较均匀充分的照射，其疗效与全乳切除效果相当。因此，现在更多的患者适合保乳手术，保乳手术的绝对禁忌证仅仅是那些原发病灶位于2个以上不同象限和切缘持续阳性的患者。而达不到预期美容效果的患者则只是相对禁忌。即使那些腋窝淋巴结转移阳性、病变位于乳晕区、有高危转移因素的患者，医师也不应该拒绝其保乳的要求。专家组普遍认为早期乳癌患者保乳手术和根治术疗效相当，但患者本人和家属的生活质量大不一样，指南并不强调一定要保乳，但医师应该提供患者和家属选择保留乳房的机会。

　　以往乳腺癌手术，一般同时进行腋窝淋巴结清扫。研究表明，如果前哨淋巴结没有转移，就可以考虑不行腋窝淋巴结清扫术，所以前哨淋巴结检测代替腋窝清扫术是乳癌外科手术的又一次革命。前哨淋巴结活检预测腋窝淋巴结阳性的准确率可达90%～98%，而假阴性率可以控制在5%～10%，由于手术创伤小，术后上肢水肿发生率<1%，在美国已逐渐成为常规处理。但专家组认为在中国应该有条件提倡开展此技术。

　　二、化疗

　　乳腺癌化疗药物，从20世纪70年代环磷酰胺、甲氨喋呤、氟脲嘧啶，发展到80年代含蒽环类药物阿霉素、表阿霉素的联合化疗，90年代紫杉醇、多西紫杉醇的问世成为乳腺癌化疗的一个重大突破。蒽环类作为乳腺癌化疗中最常用的药物，无论在乳腺癌术前新辅助治疗、复发转移解救治疗和早期乳腺癌术后辅助治疗中都占有非常重要位置。

　　1. 早期乳腺癌术后辅助化疗

　　早期乳腺癌术后辅助化疗加用蒽环类药物能显著提高疗效，而且常规剂量并不增加心脏毒性。蒽环类基础上加紫杉类药物可进一步提高早期乳腺癌术后辅助化疗的疗效。

　　2005年St.Gallen共识关于早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则，提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为内分泌治疗有反应、内分泌治疗无反应、内分泌治疗反应不确定;再按照其他因素月经状况和风险细分为：低度危险、中度危险和高度危险。

　　低度危险的定义：腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER2(-)、年龄≥35岁。化疗方案可以选择：CMF×6或AC / EC×4-6。具体为CMF方案：环磷酰胺 500 mg/m2 IV d1,d8 氨甲喋呤 50 mg/m2 IV d1,d8，5-FU 500mg/m2 IV d1, d8，28天为1个周期，共6个周期。 AC方案：多柔比星 60 mg/m2 IV d1，环磷酰胺 600 mg/m2 IVd1，21天为1个周期，共4个周期。CE方案：表柔比星 100 mg/m2 IV d1， 环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1，21天为1个周期，共4～6个周期。

　　中度危险的定义：① 腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项：

　　pT>2cm、病理分级为2-3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER2基因过表达或扩增、年龄<35岁。② LNM 1-3 和HER2( - )。可以选择的方案有：FAC / FEC × 6 。具体为CAF方案：环磷酰胺 500 mg/m2 IV dl，5-FU 500 mg/m2 IV d1,d8，多柔比星 50mg/m2 IV dl，28天为1个周期，共 6个周期。FEC方案：环磷酰胺 500 mg/m2 dl，表柔比星 100 mg/m2 d1，5-FU 500mg/m2 d1, d8，21天为1个周期，共 6个周期。

　　高度危险的定义：① 腋LNM 1-3 和 HER2 ( + ) ;② 腋LNM > 3。可以选择的化疗方案有：AC→T( AC 序贯紫杉醇 )，FEC ×3 → T × 3 ( FEC 序贯多西紫杉醇 )，TAC( 多西紫杉醇 / 多柔比星 / 环磷酰胺 ) ，A →T→C。也可以在G-CSF支持下采用每两周1次的剂量密集化疗，dd AC×4 → dd T×4 ;或ddA→ddT→ddC ( 多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺)。

　　2.复发转移乳癌的解救化疗

　　目前，蒽环类联合紫杉类仍是既往未用过蒽环和紫杉类的复发转移乳腺癌患者最有活性的联合方案之一。卡倍他滨是肿瘤选择性靶向化疗药物的代表，可以用于紫杉醇、蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者治疗。在卡倍他滨/多西紫杉醇Ⅲ期临床试验结果显示卡倍他滨联合组疗效优于单药组，卡倍他滨联合多西紫杉醇的安全性良好。吉西他滨在乳腺癌治疗中显示毒性低的优势，在晚期乳腺癌，吉西他滨单药缓解率达25%～46%，而紫杉类与吉西他滨合用也成为蒽环类耐药乳腺癌的又一选择。

　　复发转移乳腺癌化疗药物选择原则：

　　①辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择 CMF 或 CAF 方案。

　　②辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案(蒽环类联合紫杉类)，如CMF辅助治疗失败的患者;部分辅助治疗用过蒽环类和(或)紫杉类化疗，但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用 AT方案。

　　③蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：XT(卡培他滨联合多西紫杉醇)和GT(吉西他滨联合紫杉醇)方案。

　　④紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐。可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。

　　三、内分泌治疗

　　乳腺癌内分泌治疗是肿瘤内分泌治疗中研究的最成熟和最有成效的，历史也最久。三苯氧胺(TAM)是乳腺癌临床内分泌领域研究最多、应用最广的药物，可以用于复发转移性乳腺癌的解救治疗，术后预防复发转移的辅助治疗，以及高危健康女性预防乳腺癌。

　　20世纪90年代上市的第三代芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，具有选择性更高、作用更强、不良反应轻的优点，在临床疗效方面第三代芳香化酶抑制剂较第一代氨鲁米特显著提高。在复发转移乳腺癌的二线治疗中，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在一线治疗中，第三代芳香化酶抑制剂明显优于TAM。

　　新一代的芳香化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗领域也取得显著成效。国际多中心随机对照研究，ATAC证明5年阿纳曲唑比5年三苯氧胺疗效更好，BIG1-98证明5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好，MA-17证明5年三苯氧胺后再用5年来曲唑的疗效进一步提高。而IES-031研究证明在2~3年三苯氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后，表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗效，这些研究都对5年三苯氧胺的治疗地位提出挑战。

　　欧美乳腺癌内分泌治疗的临床研究偏重于绝经后患者，但我国乳腺癌患者发病年龄较轻，绝经前较多。卵巢去势术治疗绝经前晚期乳腺癌早有成功经验。卵巢去势术可以采用卵巢切除术、放射去势术和药物去势术。以诺雷德(Zoladex)为代表的药物性卵巢去势，克服了手术和放疗去势的缺点，在提倡生活质量的今天，更能为众多年轻患者所接受。2001年10月，从患者生活质量考虑，我们在国内最早提出，药物性卵巢去势联合第三代芳香化酶抑制剂治疗绝经前受体阳性乳腺癌的新思路，并开展临床研究，创新性的治疗思路已经在部分患者中显示了良好的治疗效果。

　　目前为止，三苯氧胺仍然是乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物，绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂，疗效优于单用三苯氧胺5年。

　　综上所述，对于绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：

　　① 术后5年阿那曲唑或来曲唑。

　　② 三苯氧胺2～3年后，再序贯使用2～3年依西美坦或阿那曲唑。

　　③ 三苯氧胺5年后, 后续强化使用来曲唑5年。

　　④ 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。

　　绝经前激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：

　　① 先用三苯氧胺2～3年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂。

　　② 如果三苯氧胺2～3年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经后，再用5年来曲唑作为后续强化治疗。

　　③ 对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。